신경모세포종의 분자 아형 식별 및 위험 모델 구축

Jul 11, 2023

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 11790(2023) 이 기사 인용

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신경모세포종의 이질성은 환자의 예후에 직접적인 영향을 미칩니다. 예후를 개선하기 위한 환자 치료의 개별화는 이 단계에서 임상적 과제이며, 이 연구의 목적은 다양한 환자 집단의 특성을 파악하는 것입니다. 이를 달성하기 위해 WGCNA를 사용하여 GSE45547 데이터 세트에서 식별된 면역 관련 세포 주기 유전자를 사용하여 합의 클러스터링을 통해 여러 데이터 세트(GSE45547, GSE49710, GSE73517, GES120559, E-MTAB-8248 및 TARGET)의 사례를 하위 그룹으로 분류했습니다. . ESTIMATES, CIBERSORT 및 ssGSEA를 사용하여 환자의 면역 상태를 평가했습니다. 그리고 RandomForestSRC와 LASSO를 사용하여 하위 유형 간에 차등적으로 발현되는 유전자를 기반으로 7개 유전자 위험 모델을 구축했습니다. 농축 분석은 서로 다른 그룹 간의 생물학적 특성을 입증하는 데 사용되었습니다. RandomForest를 사용하여 주요 유전자를 스크리닝하여 신경망을 구축하고 검증했습니다. 마지막으로 GSCA 및 CellMiner 데이터베이스에서 약물 민감도를 평가했습니다. 우리는 1811명의 환자를 면역 관련 세포주기 유전자를 기반으로 두 가지 하위 유형으로 분류했습니다. 두 가지 하위 유형(Cluster1 및 Cluster2)은 뚜렷한 임상 특징, 면역 수준, 염색체 불안정성 및 예후를 나타냈습니다. 고위험군과 저위험군 간에도 동일한 유의미한 차이가 나타났습니다. 우리의 분석을 통해 우리는 독특한 특성을 지닌 신경모세포종 하위 유형을 식별하고 신경모세포종 이질성에 대한 이해를 향상시킬 위험 모델을 확립했습니다.

교감신경 기원 종양인 신경모세포종은 유아기에 가장 흔한 두개외 고형 종양입니다. 신경모세포종은 국소 또는 자연 퇴화부터 광범위한 전이성 질환까지 다양한 임상 경과를 보이는 소아 악성 종양의 7~8%를 차지합니다1. 질병의 병인은 복잡하고 다양하며 여러 신호 전달 경로가 관련됩니다. 포유동물의 라파마이신 표적(mTOR) 경로는 신경모세포종 세포의 생존과 화학저항성을 촉진합니다2. 반면, WNT 신호 전달 경로는 MYCN 증폭이 없는 환자의 MYC 수준을 증가시킵니다3. 또한, ALK 신호 전달 경로는 산발성 및 가족성 신경모세포종 사례에서 주요 종양유전자 표적 경로입니다4.

우리 모두 알고 있듯이, 무제한적인 증식은 악성 종양의 일반적인 특징이며 세포 주기 조절 장애와 밀접한 관련이 있습니다5. 세포주기는 간격 1(G1), DNA 합성(S), 간격 2(G2) 및 유사분열(M)의 4단계를 포함하는 복잡한 과정입니다. 세포 주기 단백질과 세포 주기 단백질 의존성 키나제(CDK)는 세포 주기 단계6의 진행을 조절합니다. 동시에 각 세포 주기 이벤트가 올바르게 완료되었는지 여부는 세포 체크포인트 모니터링 메커니즘의 적용을 받습니다7. DNA 손상 반응과 유사분열 스핀들 체크포인트는 유기체의 건강을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 알려진 바와 같이, p53 종양 억제인자는 여러 세포 주기 체크포인트에 관여합니다8. 그리고 p53의 이상은 여러 경로를 통해 암 발생 및 진행으로 이어질 수 있습니다9.

마찬가지로 세포주기 관련 메커니즘의 이상은 신경모세포종의 발병과 발달에 중요한 역할을 합니다. 증가된 MYCN 사본 수는 신경모세포종 환자의 25%에서 발견되었으며10 이는 바람직하지 않은 임상 예후11와 밀접한 관련이 있습니다. 한편, MYCN은 세포 증식을 가속화할 수 있으며12, 이는 세포 주기 단백질 의존성 키나제 4(CDK4)13와 관련이 있을 수 있습니다. MYCN 증폭이 없는 신경모세포종 환자의 경우 염색체 변형이 나타날 가능성이 더 높으며 예후가 좋지 않습니다14. 이는 DNA 손상 반응(DDR)15에서 역할을 하는 일련의 단백질을 코딩하는 공통 영역이 없기 때문일 수 있습니다. 연구가 더욱 심층화됨에 따라 염색체 불안정성은 질병의 발병과 진행에 중요한 역할을 합니다16. 연구에 따르면 염색체 11q의 불균형 이형접합성 상실(LOH)과 염색체 1p36의 LOH는 신경모세포종 환자의 예후가 좋지 않은 독립적인 위험 요소인 것으로 나타났습니다17. 17q 이득은 또한 전반적인 생존율(OS)14과도 관련이 있었습니다. 염색체 불안정성은 초기 인간 배아 발생 과정에서도 관찰되었습니다18. 그러나 기본 메커니즘은 세포 주기가 올바르게 진행되도록 보장합니다. 그러므로 세포주기와 관련된 메커니즘을 이해하는 것은 신경모세포종을 이해하는 데 매우 중요합니다.

0.05). The bar chart showed the three chromosomal abnormalities closely associated with prognosis in the GSE73517 dataset, they were 1p deletion, 11q deletion, and 17q gain (Fig. 2E). As shown inside the statistical Table1, the respective proportion of 1p deletion and 17q gain to the total number of clusters differed in the two clusters (P < 0.05). However, the quantities of 11q deletion did not differ between the two clusters (P > 0.05). Using survival data from E-MTAB-8248 and GDC TARGET-NBL, the differences in prognosis between the two clusters were compared. The results showed that the prognostic status of Cluster 2 was better than that of Cluster 1, which was consistent with the distribution of clinical prognostic indicators between the two groups (Fig. 2F)./p> 0.05 were not shown in the plot). (B) Heatmap of the DEGs derived from the 5 microarray datasets. (C) The Ven diagram showed the number of intersecting genes in the results of the difference analysis. (D) The TOP 30 genes based on the MCC algorithm, with the darker colors, indicating the higher MCC scores. (E,F) Bar graph (E) showed the results of GO enrichment and Bubble plots (F) showed KEGG enrichment results for Cluster 1 relative to Cluster 2 highly expressed genes. The numbers in the Bar graph represented the counts in the pathway. (G,H) Bar graph (G) showed the results of GO enrichment and Bubble plots (H) showed KEGG enrichment results for Cluster 1 relative to Cluster 2 low expressed genes. The numbers in the Bar graph represented the counts in the pathway. In the GO enrichment results (E,G), BP refers to Biological Process, CC denotes Cellular Component, and MF represents Molecular Function./p> 200, while the importance of the variables was judged using Variable Importance (VIMP) algorithm and the longer blue bars indicate the more important variables (Fig. 5B). We selected the TOP 50 most important genes based on the VIMP for inclusion in the LASSO Cox regression model (Supplementary Fig. S5A). With an optimal λ value (Fig. 5C,D), 7 genes (NMU, E2F3, UBE2S, DHFR, MIA, CHD5, and FAXDC2) retained their individual Cox coefficients after LASSO regularization (Supplementary Table 2). Using the established formula, the risk score was calculated for each sample (Fig. 5E). With a best cut-off value (Supplementary Fig. S5B), the dataset was divided into low-risk and high-risk groups (Fig. 5F). Kaplan–Meier analysis demonstrated that patients with higher risk score exhibited worse progression-free survival (PFS) and OS in the E-MTAB-8248 dataset (Fig. 5G,H)./p> 0.05). After that, the relationship between risk grouping and chromosomal instability was further explored. The results of the analysis confirmed that 1p deletion and 17q gain differed in the high- and low-risk subgroups and that the high-risk group was more likely to have these aberrations (P < 0.05). In contrast, 11q deletion was not statistically different between the two groups (P < 0.05) (Fig. 7B)./p>