전임상 2차 약리학 자원이 목표를 밝힙니다.

Jul 31, 2023

Nature Communications 14권, 기사 번호: 4323(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

시험관 내 2차 약리학 분석은 연구용 약물의 임상적 약물유해반응(ADR)을 예측하는 중요한 도구입니다. 우리는 표적-ADR 연관성을 검증하기 위해 200가지 분석법을 사용하여 1958가지 약물을 테스트하여 2차 약리학 데이터베이스(SPD)를 만들었습니다. 공개 및 구독 리소스와 비교하면 전체 결과의 95%와 활성(AC50 < 1 µM) 결과의 36%가 SPD 고유의 것이며, 공공 리소스에서 더 높은 활동을 선호하는 경향이 있습니다. 무료 최대 혈장 농도로 약물에 주석을 달면 생리학적으로 관련이 있는 미공개 비표적 활동 684개를 찾을 수 있습니다. 또한 주요 문헌 검토에서 표적 활동과 연결된 추정 ADR의 64%는 SPD에서 통계적으로 유의하지 않습니다. 모든 표적-ADR 쌍의 체계적인 분석은 출판물에서 뒷받침되는 여러 추정 연관성을 식별합니다. 마지막으로 알려진 ADR에 대한 후보 메커니즘은 SPD 목표 외 활동을 기반으로 제안됩니다. 여기에서는 ADR 예측 벤치마킹, 표현형 활동 설명, 시판 약물의 임상 특성 조사를 위해 무료로 사용할 수 있는 리소스를 제시합니다.

약물유해반응(ADR)은 약물 발견, 임상 프로그램 종료, 시판 후 약물 중단의 중요한 원인입니다1. 또한 ADR은 환자의 약물 중단을 초래하는 빈번한 원인으로, 환자와 의료 시스템의 질병 부담을 증가시킵니다2. 리드 최적화 과정에서 연구용 약물의 ADR 프로필을 예측하면 약물 발견 팀이 유리한 표적 약리학적 특성을 유지하면서 안전 책임을 줄이는 전략을 추구할 수 있습니다.

의도하지 않은 약물 활성에 의해 매개되는 ADR은 약물을 투여할 수 있는 단백질체에서 하나 이상의 표적과의 상호작용을 포함할 수 있습니다3. ADR을 예측하기 위한 고처리량 전사체, 단백질체학 또는 세포 영상 기술의 발전에도 불구하고4, 주요 단백질 표적에 대한 약물의 효과를 측정하는 시험관 내 생화학 및 세포 분석 패널은 전임상 2차 약리학 테스트에서 탁월한 위치를 유지합니다5,6. 그러나 ADR 중재에 있어 잘 확립된 역할을 가진 대상의 수는 제한되어 있습니다. 그 예로는 QT 연장을 위한 hERG(KCNH2), 부정맥(작용제) 또는 기립성 저혈압(길항제)을 위한 α1A 아드레날린 수용체(ADRA1A) 조절, 이상운동증 및 떨림을 위한 도파민 D1(DRD1) 길항작용이 있습니다7. hERG 채널 외에도 표적 활동과 ADR을 연결하는 증거의 강도에 대한 과학적 합의가 부족하면 제약 산업 전반에 걸쳐 패널 구성의 높은 가변성에 기여할 수 있습니다8.

이전 연구에서는 생화학적 시험관 내 분석의 활성 결과와 시판 약물의 ADR 사이의 관계를 탐구했습니다9,10,11,12. 이러한 연구는 본질적으로 정성적이었고(예: 표적과 관련된 문헌 인용) ChEMBL13 및 DrugCentral14과 같은 리소스에서 선별된 활성 결과로 제한되었으며 일반적으로 약물의 다양한 인간 약동학적 특성을 설명하지 않는 활성 효능 측정을 사용했습니다. 즉, 승인된 최고 용량에서의 최대 약물 노출(Cmax)입니다. 최근 Smit et al.15은 ChEMBL의 생화학적 활동과 인간 노출 결과를 사용하여 안전 한계와 ADR 관계에 대한 최초의 체계적인 분석을 보고했으며, 인간 ADR과 통계적으로 유의미한 관계가 있는 45개 표적을 식별했습니다. ChEMBL의 결과는 간결하기 때문에(즉, 대부분의 분석과 화합물 쌍은 문헌에서 보고된 결과가 없음), 저자는 QSAR 모델링을 사용하여 누락된 값을 채우고 통계적 유의성을 확립할 때 잠재적인 혼란스러운 관계를 설명할 수 없었습니다.

수년에 걸쳐 우리는 2차 약리학 데이터베이스(SPD)를 만들기 위해 1958개 약물의 활성과 생화학 및 세포 체외 분석 패널의 활성을 체계적으로 평가했습니다. 일반적으로 이러한 리소스의 경우 모든 화합물은 8개 이상의 농도에서 테스트되었으며, 해당 농도는 테스트된 모든 약물과 분석 쌍에 대해 최대 활성(AC50)의 50%를 제공합니다. 데이터베이스는 ca. 시판 약물에 대한 150,000 AC50 값으로 SIDER16 및 FDA FAERS(약물 부작용 보고 시스템)와 같은 데이터베이스에 보고된 표적(분석) 대 ADR을 체계적으로 분석할 수 있습니다. 우리가 아는 한, 유일하게 비교할 수 있는 리소스는 구독을 통해서만 이용할 수 있는 Eurofins BioPrint 데이터베이스17입니다. 여기서 우리는 SPD(각 표적에 대해 제한된 수의 분석 프로토콜을 사용하여 얻은) 결과와 ChEMBL 및 DrugCentral(다양한 프로토콜을 사용하여 얻은) 결과 사이의 전반적으로 낮은 일치성을 보고합니다. 우리는 약물의 치료적 이점 및/또는 ADR을 설명할 수 있는 미공개 약물 활동을 식별하여 데이터베이스의 유용성을 설명합니다. 우리는 SPD를 사용하여 체계적인 분석을 통해 추정 대상과 ADR 연관성을 식별하고 이전에 공공 자원에 보고되지 않은 대상 활동을 통해 알려진 ADR을 설명했습니다. 현재 연구 외에도 SPD는 약물 안전성 및 작용 조사 메커니즘, 세포 모델에서 약물 활성에 대한 표현형 활성 디콘볼루션을 위한 광범위한 유용성을 갖추고 있습니다.

50% in either ChEMBL or subscription resources (green). Resources were labeled hierarchically, i.e., activities reported in DrugCentral are mostly available in ChEMBL and other resources. b qualitative comparison of median ChEMBL vs. SPD AC50 values for 5106 drug-assay pairs; SPD results with AC50 qualifier > (AC50 greater than max concentration tested) are shown as ≥10 µM. c quantitative comparison of median ChEMBL vs. SPD AC50 values for 2700 drug-assay pairs where the SPD AC50 qualifier is = (i.e., measurable activity); Pearson R2 = 0.48./p> 0.05) or not tested (associations with fewer than 10 positive or 50 negative drugs for the ADR). We also imposed a minimal threshold ROC AUC ≥0.6 for distinguishing positive vs. negative drugs for a given ADR (Fig. 3a). Across 719 tested associations, 240 (33%) were significant and a further 20 (3%) were marginal. The proportion varies significantly across targets (Fig. 3b). A large percentage of associations were confirmed for adrenergic receptors (e.g., ADRA1A; 15/15), muscarinic receptors (e.g., CHRM1; 30/34), 5-HT receptors (e.g., HTR1A; 20/20—the notation indicates number significant + marginal/number tested). Our evaluation of target-ADR relationships from Bowes et al.5, which represents a consensus of safety pharmacology targets across several pharmaceutical companies, is summarized in Supplementary Table 1, with full results in Supplementary Data 6. Similar results were obtained using alternate FAERS risk or assay score thresholds (Supplementary Notes)./p> 0.05 or ROC AUC <0.6, 414 (90%) were assigned the likely non-significant class. These are literature-reported associations identified by the model as having a low likelihood of being significant, given the dataset. Conversely, 45 associations with p > 0.05 were identified by the model as likely significant (i.e., dataset characteristics should enable validation of a true association). These include both serious ADRs (heart failure for ADRA2B, DRD1, and DRD2 activation) and lower severity effects (sleep or memory impairments for several targets)./p> 10 µM). The major metabolite of citalopram, desmethyl-citalopram, has been reported to have similar binding activity at the D3 receptor53./p> 10 µM) are annotated with long QT in SIDER or FAERS and support these associations (i.e., AC50 < 1uM): ADRA1A (alfuzosin, clonidine, mianserin, olanzapine, quetiapine), DRD2 (amisulpride, olanzapine, quetiapine), and/or HRH1 binding (cetirizine, mianserin, mirtazapine, olanzapine, quetiapine, and valproic acid)./p>; for example, an AC50 is reported with qualifier > and AC50 value 30 when a compound exhibits no significant activity at concentrations up to 30 µM. Where curve fitting produces an AC50 value below the highest concentration tested, activity is reported with qualifier =./p> excluded from the geometric mean computation. In the absence of any AC50 value with qualifier =, the largest value among those with qualifier > was retained. For instance, the AC50 values of >1 and >30 µM are summarized as follows: qualifier >, numeric AC50 value 30, N summarized 2, and N total 2./p>, indicating that measured AC50 was estimated to exceed the highest concentration tested in the assay. The maximum tested concentrations of 10 and 30 µM were employed for most assays. To calculate a rank-based association test between assays and ADRs, it was necessary to select an AC50 cutoff and replace all values in excess with the cutoff value (truncating). Values with qualifier > but AC50 below the cutoff were excluded. For AC50 values, the numeric distribution for qualifier = and > were largely non-overlapping, the natural cutoff is 10 or 30 µM depending on the assay, and few values needed to be truncated or excluded. Because drug total and free Cmax vary over a wide range, safety margin distributions overlap significantly for qualifier = and >. This makes the selection of cutoff more difficult: too low and one loses the ability to distinguish ranks for drugs with a safety margin above the cutoff, but too high and one must exclude from analysis many values with qualifier > below the threshold (and hence a loss of power). We performed tests using cutoffs of 10 and 30 µM for AC50, 2 and 10 for total margin, and 10 and 100 for free margin./p>0.1, i.e., indicating decreased risk of the ADR for activity in the assay. These were almost exclusively in models where an expected negative association was present for another activity parameter of the same assay (i.e., AC50 had a large negative coefficient and free margin had a small positive coefficient). These were considered excluded from the model (i.e., coefficient of 0 in Supplementary Data 7). Multivariate analyses were performed with the Jupyter notebook build_ADR_vs_assay_model.ipynb./p>

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